一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

葡萄牙针灸监管分析所的 van Zeijl 未来可能会对脑瘤的（从新）来进行用药展开了子系统概述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人死去于脑瘤，其发伤寒万余人仍逐年上涨，现阶段 IIa-c 期和 III 期伤寒人的 5 年适应环境万余人分列 55～80% 和 40～78%，IV 期伤寒人的 1 年适应环境万余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期伤寒人，手术后仍是用药的基石，但似乎改进型术式，不太可能采用手术后都很难进一步进一步提高适应环境万余人，能够借助来进行用药手段。

子系统靶向用药和免疫疗法已被断定有效，分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除脑瘤的之外 II/III 期针灸试制，以分析（从新）来进行用药对避险脑瘤的。

来进行用药

来进行用药的针灸试制主要集之前在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境万余人 ≤ 50% 的 III 期术后的伤寒人，其余部分针灸试制针对避险 II 期伤寒人或 IV 期伤寒人。用药方式之外复发、免疫用药、酪氨酸、接种、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 消除剂（参考由此可知 1）。

由此可知 1 脑瘤子系统用药的转型

1． 复发

尽管质子化万余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到官能脑瘤的基准用药方案，之前位适应环境为 5.6～11 月。由于既往分析样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 免疫用药

免疫疗法是通过丝氨酸伤寒人免疫子系统、增强免疫；也来对抗击结核伤寒，广泛应用前途较差。由于脑瘤是免疫原官能旗鼓相当的结核伤寒之一，近百数十年该领域分析广泛， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被审批用以来进行用药，2011 年开始免疫需将消除剂慢慢兴起，这些免疫疗法有越来越高的质子化万余人、越来越长的无伤寒适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 用药中叶脑瘤的效果未曾获得断定，FDA 审批 IFNa 用以来进行用药是基于 1995 英国中部协作组的一项随机印证 试制（RCT），该试制辨识高药物 IFNa 能够短无复发适应环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相来得小得多（n = 280）且分析辨识制剂毒官能很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能断定 IFNa 能短远期无移转到适应环境（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其轻微的毒官能功用轻微降低了伤寒人的适应环境质量。将来分析应致力于识别受益于 IFN 用药的亚组老年人，以避免无获益老年人不能接受不必要的用药。现阶段发现树脂（IFN-a-2b）似乎能短 IIb/III-N1 期和溃疡改型伤寒人的 RFS 和 DMFS。

此表 1 将要展开或已展开的避险脑瘤来进行用药的 III 期针灸试制

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b印证观察官能分析往南OS, RFS, QoL, 毒官能完全R展开时长20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素击

印证1年高药物重从新分配IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒官能

完全

C

展开时长

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素击

印证

抗击抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 毒官能

完全

F

展开时长

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素击

印证

1 年高药物重从新分配 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒官能

完全

R

展开时长

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素击

印证

抗击抑郁药

往南

OS, RFS

完全

R

展开时长

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素击和抗击抑郁药匹配纳武霉素击

印证

1 年纳武霉素击和抗击抑郁药匹配伊匹霉素击

往南

OS, RFS

完全

C

展开时长

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

印证

抗击抑郁药

往南

OS, RFS, QoL, 安全官能

完全

C

展开时长

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理过程

1 年多达天兔尼或曲美替尼

印证

抗击抑郁药

往南

OS, RFS, 安全官能

完全

C

展开时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-展开，PEG-树脂化，IFN-酪氨酸，

OS-总适应环境，RFS-无复发适应环境，QoL-适应环境用药

2) 接种

脑瘤接种可消除持续官能的免疫质子化以阻止移转到。脑瘤细胞核此表多达多种不尽相同的之外抗击原，最理想的接种是能都有所有之外抗击原供抗击原递呈细胞核（APC）识别并消除更进一步的免疫；也。早期抗击原异质官能和消除的免疫消除相来得较弱，此时接种显然越来越好地依赖于。

运用自染色质核激发的接种是典改型的异化用药，但高纯度这些接种耗时很长，这给同种亦然接种的广泛应用留下了空间。既往针灸试制辨识现阶段的同种亦然接种的欠佳，有些甚至显然有害，而自体接种前途较差，2014 年 Wilgenhof 等运用自体树突锥状细胞核（DC）用药 III/IV 期术后伤寒人，6.4 年之前位随访期进行时有 1/3 伤寒人无伤寒适应环境且超过 50% 的伤寒人只剩。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞核毒官能 T 细胞核之外抗击原 4（CTLA-4）是免疫需将介导消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核功能，进而削弱伤寒人自身的免疫质子化。伊匹霉素击可以阻塞 CTLA-4 功用，促进 T 细胞核诱导和增殖。针灸医师需要提防伊匹霉素击的抗抑郁药，最常见的不良质子化之外高血压、结肠炎、内分泌子系统副质子化（如脑下垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹霉素击显着进一步提高 III-IV 期伤寒人之前位 OS，28.5% 的伤寒人传染伤寒获得了遏制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年审批伊匹霉素击用以 III 和 IV 期不必切除脑瘤伤寒人的用药。现阶段有数项针灸试制仍在展开，以分析不尽相同药物伊匹霉素击针对不尽相同应于伤寒人的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序官能死去亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核此表面的 T 细胞核共消除介导。正常一个组织之前 PD-1 与其共价键 PD-L1 结合后能够消除过度的免疫；也，保有免疫耐受。脑瘤细胞核此表多达 PD-L1 能够消除 T 细胞核诱导和增殖，抗击 PD-1 抗击体能够阻塞这一功用。

相比伊匹霉素击，抗击 PD-1 抗击体的抗抑郁药较少起因但毒官能来得，主要的抗抑郁药之外高血压、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌传染伤寒、肾炎、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等皮肤毒官能质子化。

2015 年 EMA 审批抗击 PD-1 抗击体纳武霉素击和帕母霉素击用以用药不必切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 审批联合广泛应用纳武霉素击和伊匹霉素击用药中叶脑瘤。分析断定纳武霉素击显着进一步提高 BRAF 野生改型伤寒人的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项之外针灸试制来得抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用以可切除中叶脑瘤伤寒人的，现阶段试制仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的脑瘤伤寒人存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照时间有关。丝氨酸的选择性腺苷 BRAF 通过丝氨酸丝裂原诱导蛋白质腺苷（MAPK）路中在细胞核增殖之前更进一步发挥关键功用，而 MEK 是 MAPK 路中南岸的丝氨酸腺苷。

分析辨识 BRAF 消除剂威罗菲尼和多达天兔尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的伤寒人激发强烈的；也，但 6～8 月后伤寒人可能会出现细菌性和传染伤寒进展，这种细菌性其余部分是由于 BRAF 再继续丝氨酸或 MEK 凋亡（参考由此可知 2）。

联合广泛应用 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂能够短 PFS 和 OS，增高质子化万余人。常见的制剂副质子化之外关节痛、疲劳、痔疮、恶心和高血压，BRAF 消除剂还能诱发肤损害，如红疹、；也、过度二阶，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 消除剂起因细菌性的原理

从新来进行用药

从新来进行用药不仅能改善实体的伤寒因，还能进一步提高手术后切除万余人和发散遏制万余人，其能够通过监测质子化和术后流行伤寒学展开分析，对从新来进行用药不；也的伤寒人可以改用越来越合适的处理过程。避险脑瘤的从新来进行用药还处在早期阶段，以免疫用药为主，之外酪氨酸、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，之外针灸试制仍在展开之前。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被审批用以用药中叶脑瘤。T-VEC 能够在细胞核之前复制并性刺激这些细胞核激发红细胞核-免疫细胞核遗迹性刺激生物体（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）来进行用药在中叶脑瘤的较差引起了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期针灸试制的证明结果，鉴于初期试制观察到的不良重大事件轻微影响伤寒人贫困质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境质量的分析。

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主编： 汪宇慧